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静脉血栓栓塞研究的既往与现今及未来(6)
日期:2016-11-15
。在后续的研究中发现,血栓患者中的APC抵抗是普遍存在的(20%~60%),并且在健康人群中APC抵抗也比较常见(5%~10%)[8,15,16]。此外,混合血浆实验表明APC抵抗的机制在所有患者中是一致的。研究发现正常血浆蛋白提取物能够纠正APC抵抗,这为从分子机制确定和纯化参与APC抵抗的蛋白质供了一种手段[18]。Dahlbäck的实验室对这种蛋白进行了纯化,1994年初Dahlbäck和Hildebrand宣布其本质是FⅤ,表明APC抵抗由于FⅤ基因突变造成。很快一些实验室也报告发现了相同的FⅤ基因致病突变,在APC切割位点的506位精氨酸被替换成谷氨酰胺,这使FⅤ能够不被APC灭活[8]。FⅤ突变通常被称为FⅤ Leiden,这是因为来自荷兰莱顿的Bertina等首先报道了这种突变[19]。出乎意料的是,FⅤ突变不仅导致FⅤa也导致FⅧa的降解受损,其原因是完好的FⅤ对tenase复合物的调节依赖于APC对Arg506的裂解。

FⅤ Leiden在不同人群中的患病率差别很大,在健康人群中从缺失到高达10%~15%[8]。所有的FⅤ Leiden患者有同样的FⅤ单倍基因型。Zivelin等估计此突变已经存在21 000年。因此,这发生在"出埃及记"后,这也解释了为什么FⅤ突变在白人中发现,而在远东亚洲,非洲黑人,以及美洲澳洲原住民极少或没有发现。这些人群中的FⅤ Leiden突变缺失能够解释其较低的静脉血栓栓塞的发病率。

FⅤ Leiden的杂合子增加了5倍的VTE风险,而纯合子则被认为会增加风险近50倍。FⅤ Leiden突变最常见的临床表现是静脉血栓和肺栓塞,而并不是形成动脉血栓的重要危险因素。在某些人群的高发病率表明FⅤ突变有生存优势。研究表明FⅤ Leiden突变使得分娩后严重出血风险减低,这对人类是有益的。另一方面FⅤ Leiden增加的静脉血栓风险并不会给人类的生存带来强烈的负面影响,因为血栓近代才被发现,它不会影响人类繁衍。APC抵抗和致病FⅤLeiden突变被鉴定的几年后,来自莱顿的Poort等确定了另一个点突变作为静脉血栓栓塞的危险因素[20]。在这些病例中,突变的鉴定是基于血栓患者和对照组已知基因序列中对候选基因的识别来完成的。突变位于凝血酶原基因的3′非翻译区(核苷酸20210 G→A),因此不改变凝血酶原分子的结构。然而,突变与凝血酶原血浆水平的轻微升高相关,这导致了高凝状态和终身2~3倍的静脉血栓风险。同FⅤ Leiden突变一样,这一突变的基本影响已经建立(突变存在近24 000年),凝血酶原突变发生率的变化取决于地理位置和种族背景。在欧洲南部健康人中。这一突变的发生率为2%~4%,是欧洲北部人群的两倍高。同FⅤ Leiden突变一样,它在远东亚洲、非洲、澳洲和美洲的土著居民中罕见。在西方社会中,VTE患者中的突变率为6%~8%。

现今发现与VTE相关的基因变异名单正在迅速增长[6](表1)。最近的全基因组关联研究(GWAS)仍确定了几个新位点,虽然其中大多数变异对DVT风险影响较弱。值得一提的是,在ABO血型组,因为O型血组中FⅧ(和血管性血友病因子)浓度比那些非O型血群体浓度低,他们的VTE风险也随之降低。

表1

被认为与VTE有关的17个基因

三、易栓症是一种多病因疾病

静脉血栓栓塞的发病机制涉及环境和遗传危险因素,它已成为一个多因素疾病的一个典型的例子[21]。VTE是一个多病因疾病明显的体现在儿童患者中。在罕见的儿童血栓的事件中(0.7/100 000人年),几个获得性和遗传性危险因素常常同时存在。因为许多遗传和/或获得性的危险因素在人群中常见,VTE在成年人也是多病因疾病。基因与基因的相互作用和基因与环境的相互作用可能同时发生。在人群中FⅤ Leiden和凝血酶原20210A等位基因是常见的,很多人都有一个以上的遗传危险因素。相反,在低频率FⅤ Leiden和凝血酶原20210A等位基因的国家里,很少有人携带多个基因缺陷。这可能解释了与欧美相比,中国和日本血栓栓塞性疾病的发病率较低的原因。带有两个或更多遗传缺陷的个体数目可以通过群体中遗传缺陷的发生率计算得出。假设FⅤ Leiden的患病率为10%,蛋白C或蛋白S缺陷结合FⅤ Leiden的个体发生预期在于(1~3)/10 000人,而凝血酶原和FⅤ突变的结合将在(1~2)/1 000人。因此,相当数量的人将属于有一个以上遗传缺陷的高风险组。

在有遗传缺陷的个体血栓的发生率是高度可变的,有些人永远也不会发生血栓,而有些人自幼经常性发生严重的血栓事件。这取决于特定的基因型,其他遗传缺陷的共存,以及环境危险因素,如口服避孕药、外伤、手术、妊娠的影响[21]。因此,带有杂合子FⅤ Leiden也同时使用口服避孕药的妇女其血栓形成的风险将增加35~50倍,而那些纯合子的风险将增加几百倍。


四、讨论

在过去几十年中,我们对VTE的认识已经发生了巨大变化。得益于新技术的引进和新的理念,从早期临床观察罕见的遗传疾病患者开始,从简单的实验室检查,蛋白质化学或重组DNA技术,到基因重组、GWAS和全基因组测序。凝血和抗凝血系统的基础研究对了解静脉血栓栓塞症有关的病理生理有重要的意义,联合临床研究使我们能够发现新的治疗VTE方法,并对高危人群进行预防。然而,许多VTE的遗传因素仍是未知。虽然在VTE研究已经取得了巨大进展,但VTE仍将是一个重要的临床问题。很多时候,临床医生和患者对静脉血栓栓塞症状的发生仍然难以捉摸。对静脉血栓栓塞症的忽视,可能会导致致命的PE。在许多国家由于寿命延长、肥胖和久坐的生活方式,VTE发生率在增加。老年是VTE最强的危险因素之一,许多研究也已确定肥胖是VTE的重要危险因素。现代生活方式还与久坐相关,这也可以增加静脉血栓栓塞的风险,虽然流行病学证据中关于活动和静脉血栓栓塞风险尚有分歧。

五、未来的研究

在未来,更多的VTE遗传危险因素将被发现。为了确定VTE其余部分的遗传缺陷,已经提出了全基因组测序的策略[22]。新的遗传危险因素的识别可能为治疗甚至是预防遗传高危人群的VTE提供新的机遇。虽然许多新的用于治疗静脉血栓栓塞的高效药物如新型口服抗凝血药(novel oral anticoagulant drugs,NOAC)已被开发,并且它们是传统的药物如香豆素良好的替代品,但其仍有增加出血的风险[23]。发展更安全的治疗和预防方案将是有益的。此外,发展更好的同时涉及遗传性和获得性高凝状态的临床风险评估模型也很重要性,一个重要的例子就是预测VTE复发[24]

血凝学实验诊断学项目近年来发展很快,以往传统的使用ELISA方法检测的血凝学标志物,目前已有了电化学发光法检测,如凝血酶敏感蛋白TM(thrombomodulin),凝血酶抗凝血酶复合物TAT(thrombin-anti-Thrombin complex),组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶激活抑制物复合物t-PAIC(tissue- type plasminogen activator-Plasminogen activator inhibitor complex),纤溶酶抗纤溶酶复合物PIC(plasmin-anti-plasmin complex),有利于临床弥漫性血管内凝血及VTE的辅助诊断。血小板蛋白磷酸化检测VSAP为血小板活化提供了更稳定的实验依据,定标自动的凝血酶生成曲线CAT(calibrated automated thrombogram)直观的提供了凝血酶生成的能力检测,他们可以量化地检测血小板和凝血瀑布这两者强度,而这两者恰恰是凝血系统的核心。肝素诱导的血小板减少HIT(heparin induced thrombocytopenia)是肝素使用的重要的并发症,日益受到临床医生重视,目前已有免疫乳胶检测HIT抗体的试剂进入临床使用。各类血栓和微颗粒的关系研究开始受到重视,微颗粒的标准化仍然存在很多问题,我们期待更多的相关研究报道。随着蛋白质组、基因组研究,我们相信血栓诊断蛋白芯片和基因芯片也会很快问世。对于血栓病的研究,需要多中心,大样本,前瞻性队列研究,按照循证医学方法进行荟萃分析,在检测的大数据上进行分析,得出血栓形成的危险因素及预测模型,提示临床早作预防及抗凝处理。血栓防治,仍然任重而道远!

 

转自中华检验医学杂志

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